血液“种子细胞”有哪些秘密
（记者 王潇雨 赵星月)从2009年开始，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）所院长程涛教授团队从造血干细胞的发生扩增、恶性转变、损伤（疾病）反应等方面，就血液“种子细胞”的发育规律、调控机制及再生策略开展了原创性的基础研究。最近，该团队完成的《造血干细胞调控机制与再生策略》项目荣获2020年度国家自然科学奖二等奖。
追寻白血病治疗曙光
目前，白血病已名列我国肿瘤死亡率第6位，居于35岁以下青少年和儿童恶性肿瘤死亡的首位。造血干细胞移植是治疗多种血液系统恶性疾病的最重要手段，而植入不良是细胞再生面临的重要问题。
“人体在正常的生理状态下，造血干细胞大部分处于休眠状态。而在一些应激状态下，比如失血过多、辐射损伤、化疗等，造血干细胞能够迅速从休眠状态中被激活进行造血。当机体恢复正常稳态后，造血干细胞会重新进入休眠状态。这种精密的稳态维持是受到复杂机制调控的。只有搞清楚这些基本原理，才有可能保障患者在接受治疗后能正常造血，减少并发症、降低死亡率等。”团队主要成员、中国医学科学院血液病医院程辉教授介绍。
该团队在国际上率先利用多种小鼠白血病模型，阐明了白血病下造血受抑的规律和机制，从新的视角解释了病态环境下血细胞生成障碍的原因。2014年，他们研究发现，放射造成免疫缺陷小鼠的骨髓内会积聚大量的活性氧，这种物质会破坏造血干细胞植入效果及其长期造血重建能力。接着，他们使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）有效清除了免疫缺陷小鼠骨髓中的活性氧。研究团队又通过不同剂量的人造血干细胞移植发现，抗氧化剂明显提高了植入率——植入率在骨髓和脾脏中分别提高了3.2倍和4.6倍。这意味着，抗氧化剂可以改善植入率，为造血干细胞的体内再生提供新的策略。
造血干细胞过度增殖或再生失调，会导致白血病等恶性血液疾病。寻找到导致造血干细胞恶变的分子，也就意味着为白血病的诊治提供了新的靶点。2014年，研究团队在国际上首次报道一个新的人白血病抑癌基因SETD2，这个基因可与多种已知白血病遗传改变有协同作用。
“这一发现，从表观遗传学的角度，为难治性白血病诊疗开辟了新的途径。此外，我们还研发了检测SETD2基因相关突变的试剂盒，对白血病的分子病理分型、预后评估和用药指导具有重要的临床意义。”程涛说。
基础研究未来可期
目前，造血干细胞领域有诸多基础问题等待回答，科学家在孜孜不倦的探索过程中也遇到了很多惊喜。
“胚胎时期的造血干细胞数量是极其稀少的。由于缺乏特异性的表面标志物，追踪造血干细胞的起源，一直是国际造血发育领域的难题。我们寻找到新的标志物，实现了造血干细胞前体的单细胞分离鉴定，精度较国际同行提高30倍。这意味着，研究造血干细胞的起源，我们有了更精确、可靠的技术方法。”团队主要成员、中国人民解放军总医院第五医学中心刘兵教授介绍，凭借这一方法，研究团队绘制出造血干细胞发育全程的单细胞转录组图谱，发掘出它们的细胞及分子特征，进而揭示了mTOR信号在整个过程中的特异性调控功能。
此外，为什么在生物体发育的胎肝时期，造血干细胞会剧烈扩增？团队研究发现，转录因子ATF4在这一过程中发挥了至关重要的作用。而且，ATF4可以通过直接调节微环境细胞的Angptl3表达来调控造血干细胞的增殖和功能，为造血干细胞扩增提供了一个独特的分子靶点。
这一系列基础性的研究工作，都为造血干细胞的体内外再生提供了重要指导。
“造血干细胞研究被认为是整个干细胞生物学和再生医学的奠基学科之一。研究团队的这些工作，在血液学和干细胞领域具有引领性，进一步提高了造血干细胞移植效果，并对促进造血干细胞在恶性环境中的再生提出了新的干预策略和方法，正在影响和改善相关血液病临床治疗实践，也为促进其他干细胞的推广应用提供了重要的范式作用。”中国科学院院士、中国科学院动物研究所所长周琪表示。(来源：健康报)
