间充质干细胞在妇科系统疾病中应用

间充质干细胞是一类拥有强大增殖再生潜能的干细胞，广泛应用于基础实验和临床研究。近年来，间充质干细胞的增殖特性和分泌功能为很多妇产科难治性疾病带来了希望，同时先进的生物学技术也为间充质干细胞的应用提供了更广阔的平台。 

间充质干细胞的研究背景

间充质干细胞（MSC）是一类具有重复自我更新能力的，能够多向分化的一类全能干细胞。干细胞在维持细胞再生和增殖方面起主要作用，有利于组织的修复和维护，对组织损伤和病变的恢复也能提供帮助。 

目前在多种间充质干细胞中，骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、脐带间充质干细胞和月经血间充质干细胞等干细胞的研究最为广泛。间充质干细胞具有来源广泛、易于分离、可操作性高、易于自体移植等优点，同时间充质干细胞因其强大的再生特性和修复特性，为各种疾病的康复带来了新的思路，具有广阔的前景。

间充质干细胞使不孕症患者妊娠率和活产率得到提高

阿什曼综合征是指重度宫内粘连，是因子宫内膜基底层损伤后被单层上皮取代导致子宫纤维化，从而部分或完全闭塞，即子宫腔粘连闭塞症，是子宫不孕症的主要原因。子宫内膜纤维化、钙化、对激素无反应和粘连等问题导致患者生育能力降低，目前主要的治疗方法是宫腔镜下粘连松解术、激素疗法和宫腔放置物理屏障。 间充质干细胞可以通过促进血管生成、抑制纤维形成和炎症反应同时调整免疫系统的结构来逆转宫腔内损伤。

中国国家计划生育研究所生殖与遗传中心、北京协和医学院研究生院等研究人员在Stem Cell Res Ther.上发表的研究证明（下图），间充质干细胞可以使纤维化标志物 α平滑肌肌动蛋白和转化生长因子蛋白的表达显著降低，同时下调促炎症因子干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素（IL-2），证明干细胞可以延缓受损内膜纤维化和炎症的进展。 在移植了间充质干细胞的受损子宫内膜中检测到细胞增殖标志物Ki-67在UC-MSC呈现阳性表达；子宫内膜间质标志物波形蛋白和上皮标志物细胞角蛋白19表达上调，血管标志物CD31、血管内皮生长因子 α和基质金属蛋白酶 ９ 均有显著提高，表明子宫内膜细胞和血管增殖修复得到提高。

西班牙瓦伦西亚大学医学院和瓦伦西亚不孕不育研究所 (IVI) 的科学家在Hum Reprodh上发表的研究（下图）证实了干细胞对重度宫内粘连有治疗意义，不但增加了子宫内膜厚度也增加了腺体数量，使患者的妊娠率和活产率都得到了提高。

间充质干细胞提高子宫修复率

澳大利亚维多利亚州墨尔本克莱顿莫纳什大学亨利王子医学研究所发表了Extracellular Matrix Dynamics in Scar-Free Endometrial Repair: Perspectives from Mouse In Vivo and Human In Vitro Studies（下图），该研究指出子宫内膜再生能力非常强大，可以反复通过子宫内膜基底干细胞再生进行修复，但是当基底干细胞被损伤时子宫内膜无法持续再生，纤维组织沉积在损伤部位形成子宫瘢痕，从而导致不孕、瘢痕妊娠和胎盘植入等问题。 

2020年来自中国首都医科大学附属复兴医院、香港中文大学威尔斯亲王医院的科学家在Cell Transplant上发表的研究表明（下图），基质金属蛋白酶参与胶原纤维的降解，间充质干细胞可以通过促进基质金属蛋白酶的表达来加速瘢痕的修复和胶原纤维的降解。

2021年来自中国上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院的研究人员在国际期刊Stem Cell Research & Therapy上表明的研究表明（下图），干细胞还可以促进瘢痕部位血管生成因子VEGFA水平的提升，加速受损部位血管的生成从而促进瘢痕再生重塑，提高子宫修复率。

间充质干细胞可以恢复阴道组织的强度

女性盆底支持组织退化、创伤导致其支持薄弱会发生盆底功能障碍导致盆腔内结构下降到阴道发生阴道脱垂。阴道脱垂在中老年女性以及产后的女性中比较多见,并且，患者基本上都是阴道前壁脱出，只有少数患者同时存在阴道后壁脱垂症状。其次,大多数患者还伴随着膀胱膨出和尿道膨出等并发症状,会对排尿造成一定影响,因此这是一种不能轻视的症状。

人体内细胞基质蛋白可以促进弹性蛋白的形成，上海交通大学医学院附属新华医院妇产科和上海交通大学附属上海市第六人民医院妇产科的临床研究人员在Stem Cell Res Ther.上发表的研究表明（下图），间充质干细胞可能通过促进FBLN5的表达增强成纤维细胞弹性蛋白的形成来恢复阴道组织的强度。 

2020年复旦大学附属妇产科医院、复旦大学中西医结合研究院、上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室的研究人员在Biosci Trends发表的研究指出（下图），在盆腔器官脱垂患者中，晚期糖基化终产物（AGE）会对成纤维细胞产生细胞毒作用，间充质干细胞也可能通过 增 加 抗 炎 因 子 的 释 放 反 应 和 激 活PI3K/AKT/PTEN信号通路来抑制AGE的细胞毒性并且促进纤维细胞增殖，从而增强成纤维细胞的数量和功能来治疗阴道脱垂。 

在切除了卵巢的大鼠阴道内注射间充质干细胞后，明显提高了阴道固有层的Ⅰ型胶原、弹性蛋白和微血管密度，同时也使阴道肌层平滑肌细胞数量增多。间充质干细胞可以显著提高纤维蛋白、成纤维细胞以及血管的生成，应用于盆腔器官脱垂的治疗有很好的前景。

间充质干细胞降低流产率

复发性流产是指有过3次或者 3次以上的自然流产，原因可能是免疫系统异常、内分泌异常或者胚胎染色体异常等，但仍有半数的复发性流产原因不明。 

国家统计局2022年发布的《2021年国民经济和社会发展统计公报》，我国人口出生率连续两年跌破1%，创近72年（1950年以来）来的新低。复发性流产的发生率为1%~5%，这是2020年《自然流产诊治中国专家共识》提到的反复流产在育龄妇女中的发病率数据。也就是说，我国每年至少有七八十万的育龄家庭正在饱受反复流产的折磨。

南通大学附属医院妇产科、南通市肿瘤医院妇科、重庆医科大学的研究人员在学术期刊J Obstet Gynaecol Res.上发表的研究证明（下图），间充质干细胞通过作用于T细胞、NK细胞和巨噬细胞等来发挥免疫调节作用，使复发性流产患者Th1分泌的IFN-γ减少、Th2分泌的IL-4增加，Treg比例增加，同时可以抑制Th17分泌IL-17从而减少炎症细胞浸润。间充质干细胞可以改善早期流产。

复发性流产 (RPL) 是早孕最常见的并发症之一，在大多数情况下与局部或全身免疫异常有关，例如调节性 T 细胞 (Treg) 比例下降。间充质干细胞 (MSC) 已被证明可通过 Treg 的从头诱导和扩增来调节免疫反应。

伊朗德黑兰Tarbiat Modares大学医学院的临床研究团队在学术期刊Reproduction上发表的研究指出，间充质干细胞使TREG相关基因上调，使胎儿处在免疫特权的微环境中来保护易流产的胎儿（下图）。

在这项研究中，表明 MSCs 疗法可以通过 Tregs 扩增和 Treg 相关基因的上调来保护易流产的胎儿。这些事件可以建立免疫特权微环境，参与调节针对半同种异体胎儿的有害母体免疫反应。 

另外，有研究证实，树突细胞提高子宫内膜容受性可以降低流产率，在受损子宫内注射脐带间充质干细胞后，子宫上皮细胞分泌GM-CSF使树突状细胞向子宫内膜运输并且刺激树突细胞的分化和增殖，随之检测到子宫内树突细胞增加、表达的分泌因子也增多，流产率降低。

间充质干细胞有利于改善卵巢功能

卵巢发生损伤或老化会导致功能下降从而引起激素分泌下降、排卵减少等问题，出现潮热、盗汗、睡眠障碍等更年期症状甚至不孕症。 

伊朗克尔曼医科大学的临床研究团队在Genes (Basel)上发表的研究报告（下图）指出，BCL2是参与细胞抗凋亡的基因，BAX是促进细胞凋亡的基因，腹腔注射间充质干细胞后患者BCL2/BAX比值增高，并且实验证明卵母细胞的卵裂和成熟率都有所提高，抗氧化的基因表达也增高，说明间充质干细胞有利于卵母细胞的增殖，间充质干细胞可能通过粒细胞集落刺激因子提高P-PI3K和 P-AKt的表达从而对卵泡细胞和颗粒细胞起到保护作用。 

2019年中国山东滨州医科大学附属医院的临床研究团队在Stem Cell Res Ther.上发表的研究证明（下图），在妊娠过程中，Th1细胞因子参与排斥反应，而Th2细胞因子与免疫耐受有关，干细胞可以抑制Th1的分泌和降低Th1/Th2的比值数，通过改善免疫调节增强子宫内膜容受性。同时，间充质干细胞促进血管生成和抗炎的作用也对卵巢功能的改善有很大帮助。

间充质干细胞改善多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征是一种常见的内分泌综合征，临床上以高雄激素血症、持续无排卵、卵巢多囊改变和胰岛素抵抗为特征，患者也常表现有月经稀发、不孕症和肥胖。 研究发现，在注射间充质干细胞的分泌物通过其旁分泌作用可以改善卵巢的病理结构、恢复大鼠的生育功能，间充质干细胞通过提高抗炎因子来提高全身的抗炎作用从而改善多囊卵巢综合征的炎症反应。

间充质干细胞对输卵管起到保护修复的作用

输卵管是连接卵巢和子宫的管道，在排卵、受精、胚胎发育过程中都有重要的作用，但是盆腹腔及其内部脏器的炎症都有可能使输卵管感染并影响其功能。输卵管中的常驻干细胞在愈合和再生过程中发挥重要作用。

研究发现，在输卵管受损的体内注入间充质干细胞，首先输卵管远端的细胞活跃度增加，有利于输卵管损伤的修复；其次，提高了血管内皮生长因子和增殖细胞核抗原，促进了细胞的再生和增殖；最后，干细胞还可以在DNA水平减少凋亡基因的激活，促进抗凋亡因子的分泌，从而对输卵管起到保护修复的作用。在输卵管缺血再灌注模型中，再灌注所引起的炎症反应可以使干细胞归巢，支持组织愈合恢复并抑制凋亡，减少对输卵管的伤害。

总之，间充质干细胞的研究已经在许多国家开展，随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，我国也批准了数项临床试验，走上了间充质干细胞核心技术研发的舞台。因其具有强大的增殖能力和多向分化潜能且来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化等特点，现已逐步应用于临床。